Prinsip Halmark of Cancer

 

Hallmarks of cancer atau tanda-tanda sel kanker terdiri dari 8 tanda, yaitu kemampuan untuk mempertahankan pensinyalan proliferatif, menghindari penekan pertumbuhan, resisten terhadap kematian sel, memungkinkan keabadian replikatif, menginduksi/mengakses pembuluh darah, mengaktifkan invasi dan metastasis, memprogram ulang metabolisme seluler, dan menghindari penghancuran sistem kekebalan. Terdapat 2 proses yang memunculkan tanda-tanda sel tumor tersebut secara molekuler dan seluler, proses tersebut yaitu ketidakstabilan genom dan peradangan yang memicu tumor. Ada beberapa parameter yang ditambahkan ke dalam hallmark of cancer yaitu berupa 2 tanda baru yang muncul dan 2 proses karakteristik yang memunculkan tanda-tanda sel kanker. Parameter tersebut adalah membuka plastisitas fenotipik, sel tua, pemrograman ulang epigenetik nonmutasi, dan mikrobioma polimorfik.

Prinsip dari Hallmark of cancer adalah sebagai berikut :

●       Sel kanker mampu mempertahan sinyal proliferatif. Untuk mempertahankan sinyal proliferatif dapat melalui berbagai cara, yang pertama yaitu melalui mutasi somatik yang menyebabkan aktivasi dari growth factor receptor, sehingga proses pensinyalan untuk pembelahan sel akan terus terjadi. Selanjutnya sel kanker melalui mutasi onkogen dapat menyebabkan sel tidak berespon terhadap feedback negatif. Sel kanker juga dapat menghentikan sinyal / proses penuaan dan apoptosis sel.

●       Sel kanker mampu menghindar dari faktor penekan pertumbuhan melalui mutasi dari tumor suppressor gene, misalnya Rb dan TP53. Apabila ditemukan adanya kerusakan DNA pada sel kanker, maka kerusakan tersebut akan dikenali oleh ATM (ataxia telangiectasia mutated) dan ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related) yang selanjutnya akan memfosforilasi p53 dan memisahkan ikatan dengan inhibitornya yaitu MDM2. p53 yang aktif kemudian menginduksi p21. p21 kemudian memblokir kompleks CyclinD-CDK4 dan Cycline-CDK6, sehingga siklus sel terhenti. Penghentian siklus sel tersebut memberikan waktu untuk memperbaiki kerusakan DNA, apabila DNA telah diperbaiki maka p53 akan terdegradasi dan sel dapat melanjutkan siklusnya. Namun apabila kerusak DNA tidak mampu diperbaiki, maka siklus sel akan terhenti secara permanen atau dapat juga mengalami apoptosis. Ketika p53 mengalami kerusakan, misalnya apabila terjadi mutasi p53, maka p53 tidak mampu melaksanakan fungsinya untuk menghentikan siklus sel yang memiliki kerusakan DNA, serta tidak mampu untuk menginduksi apoptosis. Akibatnya sel yang memiliki kerusakan DNA tersebut akan berproliferasi secara terus menerus dan menjadi tumor.

●       Mekanisme “contact inhibition” juga tidak terjadi pada sel kanker, akibatnya sel kanker akan tetap tumbuh. Selain itu, TGF-beta juga berperan dalam mengaktivasi transisi  epitelial menjadi mesenkimal atau EMT (epithelial-mesenchymal transition).

●       Sel kanker bersifat resisten terhadap kematian dengan cara autophagosome dan memanfaatkan semua energi dari pemecahan sel untuk digunakan kembali menjadi sel yang baru. Resisten terhadap kematian sel juga dapat melalui hilangnya fungsi supresor TP53, peningkatan ekspresi regulator anti apoptosis Bcl-2 family, serta downregulasi pada proapoptotic Bcl-2 related factor.

●       Sel kanker mampu mengaktifkan replikasi yang immortal dengan cara mempertahankan telomernya.

●       Sel kanker mampu menginduksi angiogenesis. Sel tumor mampu membuat kondisi seolah-olah berada dalam keadaan hipoksia sehingga terjadi akumulasi HIF (Hypoxia-inducible factor). Akibatnya sel tersebut merespon dengan cara mensekresikan VEGF (Vascular endothelial growth factor) ke dalam ekstraseluler, VEGF kemudian ditangkap oleh VEGF reseptor di endothelial sel. VEGF reseptor yang teraktivasi meningkatkan survival sel endotel dan mensekresikan PDGF (platelet-derived growth factor). PDGF yang diterima oleh sel perisit melalui PDGF reseptor mengakibatkan survival dan replikasi dari sel perisit hingga terbentuknya pembuluh darah baru untuk mensuplai nutrisi sel kanker agar tetap hidup dan tumbuh.

●       Sel kanker mampu menginvasi dan metastasis. TGF-beta memfasilitasi terjadinya EMT, yaitu perubahan sel kanker dari epitelial menjadi sel mesenkim sehingga mampu untuk intravasasi atau masuk dalam pembuluh darah dan limfe serta ekstravasasi atau keluar dari pembuluh darah untuk bermetastasis ke organ yang jauh.

●       Sel kanker mampu menderegulasi energi seluler

●       Sel kanker mampu menghindari sistem imun. Sel imun untuk dapat teraktivasi maka molekul CD28 dari sel T harus berikatan dengan B7, namun pada sel kanker berikatan dengan CTLA-4 yang menyebabkan sel T menjadi tidak aktif.