Onkogen Seluler

Onkogen merupakan jenis proto-onkogen yang mengalami mutasi. Proto-onkogen sendiri merupakan gen yang banyak berperan dalam regulasi proliferasi sel, apoptosis dan diferensiasi sel. Proto-onkogen yang mengalami mutasi menjadi onkogen akan menyebabkan terjadinya disfungsi sehingga mengakibatkan proliferasi sel menjadi tidak terkontrol.

1. Ras

Protein yang disandi oleh gen ras merupakan senyawa yang fungsinya meneruskan sinyal yang dirangsang oleh pengikatan guanosine triphosphate (GTP) kemudian menghentikan sinyal itu melalui hidrolisis GTP terikat menjadi GDP (guanosine diphosphate). Hidrolisis ini dilakukan untuk membatasi transduksi sinyal oleh Ras agar tidak berlebihan. Protein lain yang disebut dengan GAP (GTPase activating protein) berinteraksi langsung dengan protein Ras untuk meningkatkan hidrolisis hingga beberapa kali lipat. Mutasi proto-onkogen ras menjadi onkogen menyebabkan protein Ras tidak mampu menghidrolisis GTP dengan tidak memberikan response terhadap GAP. Sehingga konsekuensinya adalah ras meneruskan sinyal secara terus menerus. 

Fungsi RAS awalnya diketahui memiliki kemampuan untuk mengikat nukleotida guanine. Mutasi gen RAS yang mengakibatkan aktivasi berlebihan merupakan kelainan genetik yang paling sering dijumpai pada kanker. Pada umumnya mutasi-mutasi ini mengganggu hidrolisis GTP pada siklus pertukaran RAS-GNP.

Gambar . Interaksi protein Ras dengan guanine nucleotide

Mutasi yang mengakibatkan aktivasi Ras berlebihan menurunkan aktivitas GTPase atau meningkatkan kecepatan pertukaran GDP terikat dengan GTP bebas. Keduanya diduga meningkatkan jumlah GTP terikat dan karena itu meningkatkan aktivitas Ras. Dari analisis struktur protein Ras terungkap bahwa asam amino yang terkena mutasi adalah bagian protein Ras yang mengikat guanine, sehingga berakibat protein Ras berada dalam keadaan terikat dengan GTP dan karenanya berada dalam keadaan terus menerus aktif dan meneruskan sinyal petlumbuhan.

2. p53

Dahulu diduga bahwa p53 merupakan suatu onkogen karena ditemukan secara berlebihan dalam sel-sel yang mengalami transformasi. p53 meningkatkan terjadinya transformasi sel.dalam kultur. Tetapi kemudian diketahui bahwa p53 yang terdapat dalam sel-sel yang mengalami transformasi tersebut merupakan bentuk mutant dari p53. Dari penelitian-penelitian berikutnya terungkap bahwa p53 normal (wild type) mampu menekan transformasi sel yang disebabkan onkogen dalam kultur dan dapat menghambat potensi tumorigenik sel pada binatang percobaan sehingga p53 kemudian digolongkan sebagai gen supresor. 

Gen p53 menyandi protein dengan nama yang sama yaitu p53, yang berfungsi sebagai aktivator transkripsi, yaitu menginduksi transkripsi gen yang menyandi protein p2l yang berinteraksi dan menghambat berbagai kompleks cyclin-cdk. Di antara kompleks yang dihambat adalah kompleks yang mengandung Cdk2 dan Cdk4, yaitu kompleks kinase yang bertanggung jawab atas fosforilasi dan inaktivasi Rb. Dengan demikian, salah satu mekanisme kerja p53 dalam menghentikan siklus sel pada G1 adalah dengan mempertahankan Rb dalam bentuk/konfigurasi “underphosphorylated”. Bila terjadi kerusakan DNA, ekspresi pS3 dalam sel meningkat yang menyebabkan peningkatan transkripsi p21 serta hambatan pada kompleks cyclin-cdk. Karena checkpoints dimana p53 bekerja adalah pada fase G1 dan G2/M, hal ini menyebabkan pertumbuhan sel terhenti pada fase G1 untuk memberi kesempatan pada DNA repair genes untuk memperbaiki DNA sebelum siklus berlanjut ke fase S untuk sintesis DNA, atau pada fase G2/M sebelum terjadi mitosis. Dengan demikian terbentuknya sel yang mengandung DNA yang rusak dapat dihindarkan, karena itu juga p53 disebut sebagai regulator negatif pertumbuhan dan pembelahan sel. Sel yang mengalami defek p53 tidak mampu menghentikan fase Gl maupun G2/M. Akibatnya tidak ada kesempatan bagi DNA repair genes untuk memperbaiki DNA, sehingga DNA yang rusak diwariskan pada sel-sel keturunannya.

Selain berfungsi menekan perlumbuhan sel yang mengalami transformasi, p53 juga berfungsi menginduksi atau meningkatkan apoptosis pada beberapa jenis sel. Aktivasi p53 menghasilkan respons protektif seperti "cell arrest” dan "DNA repair" di satu pihak dan di lain pihak meningkatkan apoptosis sel-sel yang mengandung DNA yang rusak. 

Apabila ditemukan adanya kerusakan DNA pada sel kanker, maka kerusakan tersebut akan dikenali oleh ATM (ataxia telangiectasia mutated) dan ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related) yang selanjutnya akan memfosforilasi p53 dan memisahkan ikatan dengan inhibitornya yaitu MDM2. p53 yang aktif kemudian menginduksi p21. p21 kemudian memblokir kompleks CyclinD-CDK4 dan Cycline-CDK6, sehingga siklus sel terhenti. Penghentian siklus sel tersebut memberikan waktu untuk memperbaiki kerusakan DNA, apabila DNA telah diperbaiki maka p53 akan terdegradasi dan sel dapat melanjutkan siklusnya. Namun apabila kerusak DNA tidak mampu diperbaiki, maka siklus sel akan terhenti secara permanen atau dapat juga mengalami apoptosis. Ketika p53 mengalami kerusakan, misalnya apabila terjadi mutasi p53, maka p53 tidak mampu melaksanakan fungsinya untuk menghentikan siklus sel yang memiliki kerusakan DNA, serta tidak mampu untuk menginduksi apoptosis. Akibatnya sel yang memiliki kerusakan DNA tersebut akan berproliferasi secara terus menerus dan menjadi tumor.